Metastātiskas ādas melanomas ārstēšanas iespējas pasaulē un Latvijā

Melanoma ir heterogēna slimība ar atšķirīgu ģenētisko un imunogēno profilu, agresīvu klīnisko gaitu, augstiem mirstības rādītājiem un pieaugošu incidenci pēdējo gadu garumā [1,2].

Pēc pēdējiem slimības profilakses un kontroles centra (SPKC) 2017.gada datiem (dati atjaunoti 2018. gada augustā) pirmreizēji reģistrēto melanomas gadījumu skaits Latvijā bija 230 pacienti, no kuriem, melanoma konstatēta sievietēm – 142 gadījumos, vīriešiem – 88. Kopējā mirstība bija 14,9% [3].

Melanomas incidence pieaug līdz ar vecumu. Latvijā vislielākais diagnosticēto melanomas gadījumu skaits ir vecumā pēc 60 gadiem. Pasaulē šie dati ir līdzīgi [3,4].

Vairākus gadu desmitus vienīgā sistēmiskas ārstēšanas iespēja III/IV stadijas melanomas pacientiem bija Dakarbazīns, Temozolomīds vai Fotemustīns un augsto devu IL-2, kuri neuzlaboja pacientu kopējo dzīvildzi. Toties šiem preparātiem bija plašs un augsts toksicitātes profils. Atbildes reakcija bija zema – vidēji 10 %, kopējā dzīvildze < 1 gads [5].

Latvijā vairākus gadus kā vienīgā ārstēšanas iespēja bija ārstēšana ar Roferon-A (Interferonum alfa-2a), kā arī piedalīšanās klīniskajos pētījumos vai paša pacienta pašfinansējums.

Izcils progress ārstēšanas ziņā ir noticis 21.gadsimtā pateicoties mērķterapijai un imūnterapijai. Jaunās terapijas iespējas būtiski uzlabo dzīvildzes rādītājus, proti slimības prognozi.

Kopš 2002. gada ir zināms, ka ādas melanoma  40-60 % gadījumos ir BRAF mutāciju pozitīva [5].

Pirms uzsākt ārstēšanu ir jāprecizē BRAF mutāciju statuss. No tā ir atkarīgs, kuras terapijas veidam mēs dosim priekšroku – imūnterapijai vai mērķterapijai.

Pēc esošām Nacionālās visaptverošās vēža organizācijas (National Comprehensive Cancer Network (NCCN)) 2018.gada vadlīnijām BRAF negatīvas melanomas pacientiem pirmās izvēles terapija ir:

• monoterapija ar anti-PD-1 (anti–programmed death-1) antivielām – Pembrolizumab, Nivolumab;

Atbildes reakcija uz monoterapiju ir no 30 līdz 45%.

• kombinēta terapija ar anti-PD-1 un anti-CTLA-4 antivielām – Nivolumab/Ipilimumab;

Atbildes reakcija uz kombinēto terapiju ir 58% [6,7].

Ipilimumab monoterapijā pēc visām esošām vadlīnijām kā pirmās izvēles terapija netiek rekomendēts sakarā ar zemāku efektivitāti. Vairākos publicētos pētījumos ir viennozīmīgi pierādīts, ka kombinētai terapijai ar Nivolumab/Ipilimumab vai Nivolumab ir labākie kopējās dzīvildzes (OS-overall survival) un no slimības progresijas brīva intervāla (PFS-progression free survival) radītāji nekā Ipilimumab preparātam monoterapijā [8,9].

Pembrolizumabs ir humanizēta monoklonāla anti-programmēta šūnu nāves-1 (PD-1) antiviela

(IgG4/kappa izotipa ar stabilizējošas secības izmaiņām Fc reģionā), kas iegūta no Ķīnas kāmju olnīcu

šūnām, izmantojot rekombinantās DNS tehnoloģiju [12]. Pembrolizumaba drošums un efektivitāte tika pētīti KEYNOTE-006 – daudzcentru, kontrolētā III fāzes pētījumā – progresējušas melanomas ārstēšanā pacientiem, kas iepriekš nebija saņēmuši Ipilimumabu. Pacienti tika randomizēti (1:1:1), lai saņemtu pembrolizumabu 10 mg/kg ik pēc 2 (n =279) vai 3 nedēļām (n = 277) vai ipilimumabu 3 mg/kg ik pēc 3 nedēļām (n = 278). Pacientiem ar BRAF V600E mutāciju melanomu nebija prasība, lai viņi iepriekš būtu saņēmuši BRAF inhibitoru terapiju.

Pacienti tika ārstēti ar Pembrolizumabu līdz slimības progresēšanai vai nepieņemamai toksicitātei.

Klīniski stabiliem pacientiem ar sākotnējiem pierādījumiem par slimības progresēšanu tika atļauts

turpināt ārstēšanu līdz slimības progresēšanas apstiprināšanai. Audzēja statusu novērtēja pēc 12

nedēļām, pēc tam ik pēc 6 nedēļām līdz 48. nedēļai, pēc tam ik pēc 12 nedēļām.

Primārie efektivitātes rādītāji bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (progression free survival;

PFS, vērtēta pēc Integrated Radiology and Oncology Assessment [IRO], izmantojot Norobežotu

audzēju atbildes reakcijas novērtēšanas kritērijus [RECIST 1.1. versiju], un kopējā dzīvildze (overall

survival, OS). Sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji bija kopējais atbildes reakcijas rādītājs (overall

response rate, ORR) un atbildes reakcijas ilgums. Tika pierādīts, ka Pembrolizumab OS pēc 2 gadiem bija 55%, Ipilimumab 43%. PFS pēc 18 mēnešiem Pembrolizumab – 33%, Ipilimumab – 15% [10].

Pembrolizumab zāļu aprakstā apstiprinātās indikācijas: pembrolizumab monoterapijas veidā ir indicēts lietošanai progresējošas (nerezecējamas vai metastātiskas) melanomas ārstēšanai pieaugušiem pacientiem [12].

BRAF pozitīvas melanomas pacientiem rekomendē kombinēto BRAF/MEK inhibitoru terapiju:

• Dabrafenib/Trametinib;
• Vemurafenib/Cobimetinib;
• Encorafenib/Binimetinib [6].

Pētnieki no Kalifornijas universitātes ir pierādījuši, ka efektivitātes ziņā Dabrafenib/Trametinib un Vemurafenib/Cobimetinib ir līdzvērtīgi. Blakusparādības bija retāk sastopamas Dabrafenib/Trametinib grupā. Šī informācija apstiprinājusies vairākos pētījumos [2].

Ja BRAF/MEK inhibitori ir kontrindicēti, rekomendē BRAF inhibitorus monoterapijā (izvēles preparāti ir Dabrafenib vai Vemurafenib) [6].

2018. gadā publicētajā COLUMBUS III fāzes pētījumā Encorafenib/Binimetinib preparātu kombinācija parādīja labus rezultātus, uzlabojot gan PFS, gan OS [11].Balstoties uz šī pētījuma rezultātiem ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) apstiprināja Encorafenib/Binimetinib lietošanai klīniskajā praksē 2018. gadā 27 jūlijā.

Otrās izvēles terapijas preparāti un to kombinācijas ir līdzīgas pirmās izvēles terapijas preparātiem. Kā otrās līnijas preparāti ir arī monoterapija ar Ipilimumab, Ipilimumab/T-VEC injekcija skartajā rajonā (modificēts Herpes Simplex Virus 1. tips), augsto devu IL-2, Imatinib (KIT pozitīvām melanomām), pacientiem ar slikto vispārējo stāvokli (PS-performance status) – paliatīva terapija.

Citas sistēmiskas terapijas iespējas ir Dakarbazīns, Temozolomīds, Paklitaksels, nab-Paklitaksels, Karboplatīns/Paklitaksels [6].

Latvijā kopš 2018. gada parādījās iespēja ārstēt pacientus ar mūsdienīgiem preparātiem, dodot pacientiem iespēju uz labākiem dzīvildzes radītājiem.

Kopš 2018. gada jūnija klīniskajā praksē izmanto divus BRAF/MEK inhibitorus (Dabrafenib/Trametinib, Vemurafenib/Cobimetinib) BRAF pozitīvo mutāciju gadījumā.

Kopš 2018. gada septembra parādījās iespēja ārstēt arī BRAF negatīvas melanomas pacientus līdz ar imūno kontrolpunktu inhibitora Pembrolizumab ieviešanu.

Pateicoties imūnterapijai, mērķterapijai metastātiskas  melanomas pacientiem pēdējos gados ir vērojams būtisks dzīvildzes uzlabojums.

Atsauces:

1.Kevin B. Kim, MDThe Past, Present, and Future of Melanoma Therapy//cancernetwork Oncology journal. – 2013. – Nr.27(5)
2. Adil Daud et al. Indirect treatment comparison of dabrafenib plus trametinib versus vemurafenib plus cobimetinib in previously untreated metastatic melanoma patients//Journal of Hematology & Oncology. – 2017. – Nr.10(3)
3. http://www.spkc.gov.lv (skatīts internētā 19.02.2019).
4.https://www.cancer.org/cancer/melanoma-skin-cancer/about/key-statistics.html
5.Laura Finn et al. Therapy for metastatic melanoma: the past, present, and future//BMC medicine. – 2012. – Nr.10(23)
6.https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cutaneous_melanoma.pdf (skatīts internētā 20.02.2019).
7. K.Yip, A.Melcher, K.Harrington et al. Pembrolizumab in combination with radiotherapy for metastatic melanoma – introducing the PERM trial//ELSEVIER. – 2018.
8. Frank Stephen Hodi MD,Vanna Chiarion-Sileni MD,Prof Rene Gonzalez MD et al. Nivolumab plus ipilimumab or nivolumab alone versus ipilimumab alone in advanced melanoma (CheckMate 067): 4-year outcomes of a multicentre, randomised, phase 3 trial// The Lancet Oncology. – 2018. – Nr.19(11)
9. Jedd D. Wolchok, M.D., Ph.D., Vanna Chiarion-Sileni, M.D., Rene Gonzalez, M.D. et al.Overall Survival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma//The New England journal of Medicine. – N Engl J Med 2017; 377:1345-1356
DOI: 10.1056/NEJMoa1709684
10. Jacob Schachter, MD, Antoni Ribas, MD, Georgina V Long, MD et al. Pembrolizumab versus Ipilimumab for Advanced Melanoma: Final Overall Survival results of a multicentre, randomised, open- label phase 3 study (KEYNOTE-006)//The Lancet Oncology. – 2017. – Nr.390(10105)
11. Prof Reinhard Dummer MD et al. Overall survival in patients with BRAF-mutant melanoma receiving encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial//Tha Lancet Oncology. – 2018. – Nr.19(10)
12. Zāļu apraksts.

Atbalstitāju informācija.

Materiālu sagatavoja Dr. J. Sirotkina
Materiāla tapšanu un izveidošanu atbalsta MSD. Materiāla satura atspoguļo autora viedokli un var nesaskanēt ar MSD viedokli. MSD rekomendē lietot mūsu medikamnentus tikai saskaņā ar reģistrētajiem zāļu aprakstiem.