NESĪKŠŪNU PLAUŠU VĒŽA TERAPIJAS IESPĒJAS.

Nesīkšūnu plaušu vēzis ir viena no tām onkoloģiskajām saslimšanām, kura pēdējos 10 – 15 gados ir piedzīvojusi ļoti strauju paradigmas maiņu. No slimības ar vidējo dzīvildzi 6-9 mēneši tā ir pārvērtusies par daudzām dažādām slimībām ar atšķirīgu terapiju un labu vidējo dzīvildzi. Šīs pārvērtības visciešākā veidā saistītas ar audzēju ģenētisko izmaiņu noteikšanas iespējām, ļoti plašiem pētījumiem molekulārās bioloģijas jomā. 

Plaušu vēzis, protams,  tika aktīvi ārstēts arī ‘’pirmsmutāciju ērā’’. Kā jau iepriekš minēts, tomēr plaušu vēža gadījumā mutāciju noteikšana ir būtiska un terapijas plānu mainoša.

Plaušu nesīkšūnu vēzis ir pārvērties no orgān-bāzētas diagnozes uz daudzām atšķirīgām saslimšanām atkarībā no konstatētajām mutācijām audzējā. Zināma atsķirība, neapšaubāmi vērojama arī starp plaušu plakanšūnu vēzi un adenokarcinomu.

Sk. 1. att. Mutāciju spectres nesīkšūnu vēža gadījumā

Protams, paliek spēkā iedalījums arī stadijās, TNM klasifikācija un, protams, I un II stadijas audzēji tiek operēti pēc diagnosticēšanas, neatkarīgi no esošajām mutācijām audzējā. Joprojām konkrētās situācijās tiek pielietota staru-ķīmijterapija. Nav izzudusi staru terapijas nozīme vena cava kompresijas sindroma gadījumos, paliatīva staru terapija kaulu metastāžu, smadzeņu metastāžu terapijā.
Pēdējos gados gan ļoti plašs ir pētījumu loks arī par neoadjuvantām ( pirmsoperācijas) terapijām, daudz pētījumu par adjuvanto ( pēcoperācijas) medikamentozo terapiju, tā kā algoritmu maiņas varētu būt salīdzinoši biežas un nākotnē iespējama pavisam atšķirīga pieeja nesīkšūnu plaušu vēža terapijai.

Zināmā mērā par pionieri jāuzskata EGFR mutāciju notiekšanu, kura tiek veikta jau daudzus gadus un specifiski medikamenti arī pieejami jau ilgu laika periodu. Šajā laika periodā nesīkšūnu plaušu vēzi nosacīti dalīja EGFR mutāciju pozitīvā, kuram iespējama specifiska mērķterapija un mutāciju negatīvā, kurš tika ārstēts ar ķīmijterapiju. Neapšaubāmi tika pilnveidota gan mutāciju noteikšanas tehnoloģija, precizēti mutāciju atrašanās reģioni genomā, uzlabojās medikamentu pieejamība, jau vērojamas vairākas EGFR inhibitoru paaudzes. Šajā medikamentu grupā ir atšķirības starp medikamentu efektivitāti, blaknēm. Kā redzams no apkopojošā algoritma, teorētiski joprojām EGFR pozitīvam nesīkšūnu plaušu vēzim tiek rekomendēts gan Erlotinibs, Gefitinibs, gan jaunākas paaudzes medikaments Afatinibs, pēc progresijas – konkrētas EGFR T790M mutācijas gadījumā Osimertinibs vai ķīmijterapija. Kopš 2018. gada arī Latvijas Republikā tiek kompensēta pirmās līnijas terapija nesīkšūnu plaušu vēzim ar aktivizētām EGFR-TK mutācijām ar Erlotinibu, Gefitinibu vai Afatinibu.
Salīdzinoši ilgu laika posmu ir zināma BRAF mutācija, tika pētīta tās nozīme ne tikai melanomas pacientu terapijā un prognozē, bet arī plaušu vēža, kolorektālā vēža terapijas iespējās. Un, kā redzams no tālāk pievientā algoritma – BRAF V60E mutācijas pozitīviem nesīkšūnu plaušu vēža pacientiem pirmās līnijas terapijā tiek rekomendēta Dabrafeniba/trametiniba kombinācija.
Ļoti interesants periods iezīmējās ar ALK mutācijas atklāšanu, tā iezīmēja jaunas terapijas iespējas arī nesīkšūnu plaušu vēža terapijā. Jāatīmē, ka nesīkšūnu plaušu vēža gadījumā gan tikai ap 5% pacientu audzēju konstatē ALK mutāciju, bet tā ir pacientu grupa, kas var saņemt specifiskos inhibitorus (Crizotinib, Alectinib, Ceritinib, Brigatinib). Saņemot specifisku mērķterapiju, šīs grupas pacientiem ir ļoti laba dzīvildze.
RET mutācijas arī vērojamas tikai 1-2 % gadījumos, pagaidām tas nav klīniski nozīmīgi, bet strauji turpinās pētījumi un drīzumā varētu būt jauni terapijas veidi konkrēti audzējiem ar šo mutāciju.
Kopš PD-1 un PD-L1 mehānismu atklāšanas, plaušu vēzis ir viens no audzēju veidiem, kura gadījumos plaši pētīti PDL1 inhibitori, attiecīgi medikamenti jau ir standartvadlīnijās. Ilgu laika periodu tika lauzti šķēpi par PD-L1 noteikšanu audzējā, tā nozīmi, plānojot terapiju. Notika plašs pētījumu klāsts, kur tika salīzdzinātas pacientu grupas ar dažādu PD-L1 ekspresiju – vairāk kā 50%, 1-49%, vairāk kā 1%. Ekspresijas % nozīmi labi atspoguļo KEYOTE-042 dati.

Rezultātā pašlaik ir viedoklis, ka PD-L1 ekspresija virs 50% ir optimāla, plānojot pirmās līnijas terapiju, to apstiprina arī pētījums KEYNOTE-24, kur salīdzināti pacienti ar šādu ekspresiju un dalīti grupās – viena grupa saņem ķīmijterapiju, otra atbilstošu imūnterapiju –pembrolizumabu.
Visu daudzo un dažādo pētījumu rezultātā, iezīmējās mutāciju spektrs, kuras noteikti jānosaka, kuras varētu tikt noteiktas. Pricipā pašlaik ir izveidots algoritms, kādas mutācijas būtu jānosaka nesīkšūnu plaušu vēža gadījumā.

Sk. 2. att. Molekulārās testēšanas rekomendācijas no jauna diagnosticēta nesīkšūnu plaušu vēža gadījumā.

Kā redzams rekomendācijās, vēlamāks ir ‘’lielāks’’ panelis, lai ar mazu audzēja materiālu varētu iegūt visu mutāciju spektru, tā ir zināmā mērā onkoloģijas nākotne. Pašlaik Latvijā ir iespējama pilna mutāciju spektra noteikšana par pacienta līdzekļiem. Plaušu vēža molekulārās diagnostikas jomā daudz tiek strādāts pie šķidrumu biopsijām (liquid biopsy), tādējādi cenšoties atrisināt gadījumus, kad adekvāta lieluma audzēja materiālu nevar iegūt un, protams, cerot uz terapijas gaitas molekulāri-ģenētisku monitorēšanu. Līdz reālām vadlīnijām šajā jomā vēl kāds laika posms ejams.
No pilnas izpratnes par audzēju, par dažādo mutāciju lomu audzēja augšanā iezīmējas konkrētais terapijas algoritms. Protams, ka jebkuru analīžu veikšana ir pamatota tikai, ja tā maina terapiju.

Sk. 3. att. Izplatīta nesīkšūnu vēža terapijas algoritms pozitīvu marķieru gadījumā.

Svarīgi uzsvērt, ka terapijas izvēli nosaka ne tikai paša audzēja lokalizācija, stadija, mutāciju spektrs, terapiju ietekmē daudzi faktori, kas uzskatāmi atainoti tālāk pievienotā tabulā. Ļoti svarīgs ir paša pacienta vispārējais stāvoklis, blakusslimības, arī vēlmes, ko pacients izvirza terapijas rezultātam. Pašlaik, kad visa onkoloģiskā terapija tiek virzīta personalizētas terapijas virzienā, jāatceras, ka tas nozīmē pareizo terapiju konkrētajam pacientam konkrētajā laika posmā. Arī laika faktoram ir nozīme, pēc vairākām nedēļām no terapijas plāna izstrādes brīža var būt jau pavisam cita klīniskā situācija.
Plaušu nesīkšūnu audzēju terapijas iespējas ir plašas un tiešām atkarīgas no katras konkrētās klīniskās situācijas. Visi pacienti ar nesīkšūnu plaušu vēzi būtu jāizskata multidisciplinārā konsīlijā. Un, protams, nākotnes plāns būtu laba adekvāta patoloģiskā dienesta darbība ( apmaksāta no valsts), kur minimālais mutāciju spektrs jau būtu noteikts un pacients uz pirmo konsultāciju/konsīliju ierastos ar pilnīgu morfoloģisko slēdzienu.

Materiālu sagatavoja Dr. Signe Plāte
Materiāla tapšanu un izveidošanu atbalsta MSD. Materiāla satura atspoguļo autora viedokli un var nesaskanēt ar MSD viedokli. MSD rekomendē lietot mūsu medikamnentus tikai saskaņā ar reģistrētajiem zāļu aprakstiem.