Nobela prēmijas laureāti medicīnā 2018

2018. gada oktobrī Zviedrijas Karaliskā Zinātņu akadēmija (The Royal Swedich Academy of Sciences) paziņojusi Nobela prēmijas laureātus. Fizioloģijā un medicīnā to ieguvuši ASV un Japānas zinātnieki: Džeimss P. Elisons (James P. Allison, ½) un Tasuku Hondzjo (Tasuku Honjo, ½). Prēmija piešķirta par pētījumiem vēža ārstēšanā¹.

Zinātnieku atklājumi imūnsistēmas darbībā papildināja līdz šim pieejamās ārstniecības metodes (ķirurģiju, staru un ķīmijterapiju) ar kardināli jaunu principu izmantošanu audzēju terapijā.

Lai nodrošinātu, ka organismam sveši vai audzēju antigēni imūno sistēmu neaktivētu pastāvīgi, ir izveidoti imūnie kontrolpunkti. Imūnajos kontrolpunktos T limfocītu virsmas receptori piesaistās pie apkārtējā mikrovidē esošo šūnu ligandiem. Tā rezultātā T limfocītam tiek noraidīts signāls par to kāda darbība ir jāveic. T limfocītu aktivāciju vai darbības kavēšanu regulē signāli, kas rodas mijiedarbojoties vairākiem ligandiem².

1. attēls T limfocīta un antigēnu prezentējošās vai audzēja šūnas mijiedarbības shēma: T limfocītu aktivējošie ceļi (zaļā krāsā) un kavējošie (sarkanā).

Marin-Acevedo et al. Journal of Hematology & Oncology (2018) 11:39

Džeimss P. Elisons

1996. gadā Dž. P. Elisons ar kolēģiem izveidoja antivielu, kas spēja piesaistīties pie T limfocītu virsmas receptora: CTLA-4. Tika izvirzīta hipotēze, ka bloķējot CTLA-4 receptoru, T limfocīti spēs atpazīt un iznīcināt audzēja šūnas, kas vēlākos pētījumos apstiprinājās¹ (skat. 2. attēlu⁵). Antivielai, kas tika izveidota un spēj bloķēt CTLA-4 receptorus cilvēka organismā dots nosaukums – ipilimumab. Tā klīniskajā praksē tika apstiprināta 2011. gadā. Ipilimumab ir apstiprināts – melanomas, nieru šūnu un atsevišķu zarnu audzēju ārstēšanā^{6, 7}.

2. attēls. A – Bloķējot šūnu virsmas CTLA-4 receptoru ar CTLA-4 antivielu, T limfocīts tiek aktivēts un spēj iznīcināt audzēja šūnas.

B – Bobloķējot šūnu virsmas PD-L1 receptoru ar PD-L1 antivielu vai PD-1 receptoru ar PD-1 antivielu T limfocīts tiek aktivēts un spēj iznīcināt audzēja šūnas.

Attēls adaptēts no: Soularue E, Lepage P, Colombel JF, et al Enterocolitis due to immune checkpoint inhibitors: a systematic review, Gut 2018;67:2056-2067.

Dž. P. Elisonam agrīnā vecumā interesi par medicīnu rosināja tēvs, kurš bija otorinolaringologs. Pētniecības virzienu ietekmēja arī mātes zaudējums 11 gadu vecumā. Viņa mira no limfomas un neilgi pēc tā piedzīvoja divu mātes brāļu nāvi (viena no plaušu vēža, bet otra no melanomas), kā pētnieks atzinis intervijās:
“As I got into immunology it was always in the back of my mind, it wasn’t the reason I was doing the work, but whenever I could, I would take a rest from thinking about the problem and look at our data and say: What does this tell me that I could use to treat cancer?”
uzsākot pētniecību imunoloģijas jomā, tas nebija tiešs motivātors viņa darbam, tomēr rosināja izvērtēt jauno zinātnisko atklājumu klīnisko pielietojumu audzēju ārstēšanā⁴.

Tasuku Hondzjo

1992.g. Tasuku Hondzjo ar kolēģiem Kyoto Universitātē atklāja T limfocītu virsmas receptoru PD-1. Kad PD-1 virsmas receptors savienojas ar uz audzēja sūnas virsmas esošo PD-L1 receptoru,  limfocīta šūnā tiek aktivēta reakciju kaskāde un tas nespēj atpazīt un iznīcināt ļaundabīgo šūnu¹.
Tālāku pētījumu rezultātā tika atklāts, ka izveidojot antivielas, kuras nobloķē PD-1 vai PD-L1 receptorus, organisma imūnās sistēmas šūnas spēj atpazīt un iznīcināt ļaundabīgās šūnas.

Kopš 2014.g klīniskajā praksē izmanto divus PD-1 inhibitorus:

• Pembrolizumab  – melanomas, nesīkšūnu plaušu vēža, plakanšūnu galvas un kakla vēža, Hodžkina limfomas, uroteliāla vēža terapijā.

ASV reģistrētas arī indikācijas: kuņģa un kuņģa-barības vada savienojuma daļas audzēja, dzemdes kakla vēža, videnes lielo B šūnu limfomas, aknu šūnu vēža ārstēšanā un citu solīdo audzēju ārstēšanā, ja tiek atrastas specifiskas gēnu mutācijas.  Eiropā notiek pētniecība šo lokalizāciju audzējiem.

• Nivolumab – melanomas, plaušu vēža, nieru šūnu vēža, Hodžkina limfoma, plakanšūnu galvas un kala vēža, uroteliāla vēža ārstēšanai.

ASV reģistrētas arī indikācijas:  zarnu vēža un aknu šūnu vēža ārstēšanai. Eiropā notiek pētniecība šo lokalizāciju audzējiem^{6, 7}.

Imūno kontrolpunktu inhibītori ir jauna medikamentu grupa, kas daļai pacientu sniegusi būtisku uzlabojumu dzīvildzes pieaugumā, atsevišķos gadījumos novērota arī pilnas remisijas iegūšana metastātiska audzēja pacientiem^1,4.

1. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2018. Press release. NobelPrize.org. Nobel Media AB 2018. Tue. 20 Nov 2018.

2. Stanley J.; AZIZ, Mohamed S.. Cancer immunotherapy: a brief review of the history, possibilities, and challenges ahead. Journal of Cancer Metastasis and Treatment, [S.l.], v. 3, n. 10, p. 250-61, oct. 2017. ISSN 2454-2857

3. Marin-Acevedo et al., Next generation of immune checkpoint therapy in cancer: new developments and challenges, Journal of Hematology & Oncology (2018) 11:39, https://doi.org/10.1186/s13045-018-0582-8

4. J. Cavallo, Immunotherapy Research of James P. Allison, PhD,  Has Led to a Paradigm Shift in the Treatment of Cancer, The ASCO Post, September 15, 2014, http://www.ascopost.com/issues/september-15-2014/immunotherapy-research-of-james-p-allison-phd-has-led-to-a-paradigm-shift-in-the-treatment-of-cancer/

5. S. E. Lepage P, Colombel JF, et al Enterocolitis due to immune checkpoint inhibitors: a systematic review, Gut 2018;67:2056-2067.

6. U.S. Food & Drug Administration, U.S. Department of Health and Human Services https://www.fda.gov/

7. European Medicines Agency, Science Medicine, Health https://www.ema.europa.eu/

Atbalstitāju informācija.

Materiālu sagatavoja Dr. Evita Gašenko
Materiāla tapšanu un izveidošanu atbalsta MSD. Materiāla satura atspoguļo autora viedokli un var nesaskanēt ar MSD viedokli. MSD rekomendē lietot mūsu medikamnentus tikai saskaņā ar reģistrētajiem zāļu aprakstiem.